獸藥安全藥理學研究技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

（一）目的

安全藥理學（Safety Pharmacology）主要是研究獸藥在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時，潛在的不期望出現(xiàn)的對生理功能的不良影響，即觀察獸藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。根據(jù)需要進行追加和/或補充的安全藥理學研究。

追加的安全藥理學研究（Follow-up Safety Pharmacology Studies）：根據(jù)藥物的藥理作用、化學結(jié)構(gòu)，預(yù)期可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。如果對已有的動物和/或臨床試驗結(jié)果產(chǎn)生懷疑，可能影響靶動物的安全性時，應(yīng)進行追加的安全藥理學研究，即對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)進行深入的研究。

補充的安全藥理學研究（Supplemental Safety Pharmacology Studies）：評價藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)以外的器官功能的影響，包括對泌尿系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和其他器官組織的研究。

安全藥理學的研究目的包括以下幾個方面：確定藥物可能關(guān)系到靶動物安全性的非期望藥理作用；評價藥物在毒理學和/或臨床研究中所觀察到的藥物不良反應(yīng)和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應(yīng)機制。

（二）適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于獸用化學藥物、獸用中藥和獸用天然藥物。

二、基本原則

（一）實驗管理

安全藥理學研究中核心組合試驗需執(zhí)行《獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》或《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》。追加的或/和補充的安全藥理學研究應(yīng)盡可能地最大限度遵循獸藥GLP要求。

（二）具體問題具體分析

安全藥理學試驗的設(shè)計，應(yīng)在對受試物認知的基礎(chǔ)上，遵循“具體問題具體分析”的原則。應(yīng)根據(jù)受試物的結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)、已有的藥理毒理研究信息、適應(yīng)證和適用靶動物特點、臨床用藥方案等選擇合理的試驗方法，設(shè)計適宜的試驗方案，并綜合上述信息對試驗結(jié)果進行全面分析評價。

（三）研究的階段性

安全藥理學研究貫穿在新獸藥研究全過程中，可分階段進行。在藥物進入臨床試驗前，應(yīng)完成對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響的核心組合（Core Battery）試驗的研究。追加和/或補充的安全藥理學研究視具體情況，可在申報新獸藥前完成。

三、試驗設(shè)計

（一）試驗材料

1. 受試物

化學藥物：受試物應(yīng)采用工藝相對穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。應(yīng)注明受試物名稱、來源、批號、生產(chǎn)日期、含量（或規(guī)格）、保存條件、有效期及配制方法等，并提供質(zhì)量檢驗報告。試驗中所用溶媒和/或輔料應(yīng)標明名稱、標準、批號、有效期、規(guī)格和生產(chǎn)單位等，并符合試驗要求。

中藥、天然藥物：受試物應(yīng)采用能充分代表臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后的工藝制備，一般應(yīng)為中試或中試以上規(guī)模的樣品，否則應(yīng)有充分的理由。應(yīng)注明受試物的名稱、來源、批號、生產(chǎn)日期、含量（或規(guī)格）、保存條件、有效期及配制方法等，并提供質(zhì)量檢驗報告。由于中藥的特殊性，建議現(xiàn)用現(xiàn)配，否則應(yīng)提供數(shù)據(jù)支持配制后受試物的質(zhì)量穩(wěn)定性及均勻性。如果由于給藥容量或給藥方法限制，可采用原料藥進行試驗。試驗中所用溶媒和/或輔料應(yīng)標明名稱、標準、批號、有效期、規(guī)格及生產(chǎn)單位。

在藥物研發(fā)的過程中，若受試物的工藝發(fā)生變化可能影響其安全性的，應(yīng)進行相應(yīng)的安全性研究。

化學藥物試驗過程中應(yīng)進行受試物樣品分析，并提供樣品分析報告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應(yīng)進行受試物樣品分析。

2. 生物材料

生物材料有以下幾種：整體動物、離體器官及組織、體外培養(yǎng)的細胞、細胞片段、細胞器、受體、離子通道和酶等。整體動物常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等。動物選擇應(yīng)與試驗方法相匹配，同時還應(yīng)注意品系、性別及年齡等因素。生物材料選擇應(yīng)注意敏感性、重現(xiàn)性和可行性，以及與擬用靶動物的相關(guān)性等因素。體內(nèi)研究建議盡量采用清醒動物。如果使用麻醉動物，應(yīng)注意麻醉藥物的選擇和麻醉深度的控制。

實驗動物應(yīng)符合國家對相應(yīng)等級動物的質(zhì)量規(guī)定要求，并具有實驗動物質(zhì)量合格證明。

3. 樣本量

試驗組的組數(shù)及每組動物數(shù)的設(shè)定，應(yīng)以能夠科學合理地解釋所獲得的試驗結(jié)果，恰當?shù)胤从秤猩飳W意義的作用，并符合統(tǒng)計學要求為原則。小動物每組一般不少于10只，大動物每組一般不少于6只。動物一般雌雄各半。

（二）試驗方法

應(yīng)根據(jù)藥物的特點和臨床使用的目的，合理地進行試驗設(shè)計。選用適當?shù)慕?jīng)驗證的方法，包括科學而有效的新技術(shù)和新方法。某些安全藥理學研究可根據(jù)藥效反應(yīng)的模型、藥代動力學的特征、實驗動物的種屬等來選擇試驗方法。試驗可采用體內(nèi)和/或體外的方法。

1. 劑量

體內(nèi)安全藥理學試驗要對所觀察到的不良反應(yīng)的劑量反應(yīng)關(guān)系進行研究，如果可能也應(yīng)對時間效應(yīng)關(guān)系進行研究。一般情況下，安全藥理學試驗應(yīng)設(shè)計3個劑量，產(chǎn)生不良反應(yīng)的劑量應(yīng)與動物產(chǎn)生主要藥效學的劑量或靶動物擬用的有效劑量進行比較。由于不同種屬的動物對藥效學反應(yīng)的敏感性存在種屬差異，因此安全藥理學試驗的劑量應(yīng)包括或超過主要藥效學的有效劑量或治療范圍。如果安全藥理學研究中缺乏不良反應(yīng)的結(jié)果，試驗的最高劑量應(yīng)設(shè)定為相似給藥途徑和給藥時間的其他毒理試驗中產(chǎn)生毒性反應(yīng)的劑量。體外研究應(yīng)確定受試物的濃度-效應(yīng)關(guān)系。若無明顯效應(yīng)時，應(yīng)對濃度選擇的范圍進行說明。

2. 對照

一般可選用溶媒和/或輔料進行陰性對照。如為了說明受試物的特性與已知藥物的異同，也可選用陽性對照藥。

3. 給藥途徑

整體動物試驗，首先應(yīng)考慮與臨床擬用途徑一致，可以考慮充分暴露的給藥途徑。對于在動物試驗中難以實施的特殊的臨床給藥途徑，可根據(jù)受試物的特點選擇，并說明理由。

4. 給藥次數(shù)

一般采用單次給藥。但是若主要藥效學研究表明該受試物在給藥一段時間后才能起效，或者重復(fù)給藥的非臨床研究和/或臨床研究結(jié)果出現(xiàn)安全性問題時，應(yīng)根據(jù)具體情況合理設(shè)計給藥次數(shù)。

5. 觀察時間

結(jié)合受試物的藥效學和藥代動力學特性、受試動物、臨床研究方案等因素選擇觀察時間點和觀察時間。

（三）主要研究內(nèi)容

1. 核心組合試驗：安全藥理學的核心組合試驗的目的是研究受試物對重要生命功能的影響。中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)通常作為重要器官系統(tǒng)考慮，也就是核心組合試驗要研究的內(nèi)容。根據(jù)科學合理的原則，在某些情況下，可增加或減少部分試驗內(nèi)容，但應(yīng)說明理由。

（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)

定性和定量評價給藥后動物的運動功能、行為改變、協(xié)調(diào)功能、感覺/運動反射和體溫的變化等，以確定藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響?？蛇M行動物的功能組合試驗。

（2）心血管系統(tǒng)

測定給藥前后血壓（包括收縮壓、舒張壓和平均壓等）、心電圖（包括QT間期、PR間期、QRS波等）和心率等的變化。建議采用清醒動物進行心血管系統(tǒng)指標的測定（如遙測技術(shù)等）。

如藥物從適應(yīng)癥、藥理作用或化學結(jié)構(gòu)上屬于易于引起靶動物QT間期延長類的化合物，例如：抗組織胺類藥物和氟喹諾酮類藥物等，應(yīng)進行深入的試驗研究，觀察藥物對QT間期的影響。對QT的研究參考相關(guān)指導(dǎo)原則。

（3）呼吸系統(tǒng)

測定給藥前后動物的各種呼吸功能指標的變化，如呼吸頻率、潮氣量、呼吸深度等。

2. 追加和/或補充的安全藥理學試驗

當核心組合試驗、臨床試驗、流行病學、體內(nèi)外試驗以及文獻報道提示藥物存在潛在的與靶動物安全性有關(guān)的不良反應(yīng)時，應(yīng)進行追加和/或補充的安全藥理學研究。追加的安全藥理學試驗是除了核心組合試驗外，反映受試物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的深入研究。追加的安全藥理學試驗根據(jù)已有的信息，具體情況具體分析選擇追加的試驗內(nèi)容。補充的安全藥理學試驗是，出于對安全性的關(guān)注，在核心組合試驗或重復(fù)給藥毒性試驗中未觀察泌尿/腎臟系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等相關(guān)功能時，需要進行的研究。

（1）追加的安全藥理學試驗

中樞神經(jīng)系統(tǒng)：對行為、學習記憶、神經(jīng)生化、視覺、聽覺和/或電生理等指標的檢測。

心血管系統(tǒng)：對心輸出量、心肌收縮作用、血管阻力等指標的檢測。

呼吸系統(tǒng)：對氣道阻力、肺動脈壓力、血氣分析等指標的檢測。

（2）補充的安全藥理學試驗

泌尿/腎臟系統(tǒng)：觀察藥物對腎功能的影響，如對尿量、比重、滲透壓、pH、電解質(zhì)平衡、蛋白質(zhì)、細胞和血生化（如尿素、肌酐、蛋白質(zhì)）等指標的檢測。

自主神經(jīng)系統(tǒng)：觀察藥物對自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響，如與自主神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)受體的結(jié)合，體內(nèi)或體外對激動劑或拮抗劑的功能反應(yīng)，對自主神經(jīng)的直接刺激作用和對心血管反應(yīng)、壓力反射和心率等指標的檢測。

胃腸系統(tǒng)：觀察藥物對胃腸系統(tǒng)的影響，如胃液分泌量和pH、胃腸損傷、膽汁分泌、胃排空時間、體內(nèi)轉(zhuǎn)運時間、體外回腸收縮等指標的測定。

（3）其他研究

在其他相關(guān)研究中，尚未研究藥物對下列器官系統(tǒng)的作用但懷疑有影響的可能性時，如潛在的藥物依賴性、骨骼肌、免疫和內(nèi)分泌功能等的影響，則應(yīng)考慮藥物對這方面的作用，并作出相應(yīng)的評價。

（四）結(jié)果分析與評價

根據(jù)詳細的試驗記錄，選用合適的統(tǒng)計方法，對數(shù)據(jù)進行定性和定量分析。

應(yīng)結(jié)合藥效、毒理、藥代以及其他研究資料進行綜合評價，為臨床研究設(shè)計提出建議。

三、試驗報告

按照獸藥GLP要求撰寫試驗報告。

四、參考文獻

1. ICH Guidance for Industry ICH S7A：Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals， 2001.

2. ICH Guidance for Industry ICH S7B：Safety Pharmacology Studies for assessing the potential for delayed ventricular repolarization （QT interval prolongation）by Human Pharmaceuticals， 2005.

3. 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物安全藥理學研究技術(shù)指導(dǎo)原則，2014

4. 中華人民共和國農(nóng)業(yè)部公告第1247號.獸用化學藥物安全藥理學試驗指導(dǎo)原則，2009

來源：獸藥評審中心

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