獸藥內(nèi)服制劑適口性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

一、概述

（一）目的

獸藥適口性試驗(yàn)是在田間試驗(yàn)過程中對(duì)目標(biāo)動(dòng)物采用內(nèi)服給藥途徑的條件下，評(píng)價(jià)受試藥物的適口性的方法。如有正當(dāng)理由，也可按照獸藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）或參照獸藥非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）的原則，在受控條件下，在健康目標(biāo)動(dòng)物中進(jìn)行適口性評(píng)估。試驗(yàn)?zāi)康氖橇私馐茉囁幬锏倪m口性，評(píng)估動(dòng)物的自愿攝取率，為動(dòng)物治療用內(nèi)服劑型的適口性研究提供設(shè)計(jì)、實(shí)施和評(píng)估建議。

（二）適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于評(píng)價(jià)以下內(nèi)服制劑適口性。

申請(qǐng)人聲稱具有適口性的新獸藥、旨在改善適口性對(duì)現(xiàn)有獸藥處方作出改變的獸藥和仿制具有適口性標(biāo)稱的獸藥。如果該仿制獸藥在原輔料種類和質(zhì)量上與參比制劑相當(dāng)，且申請(qǐng)人能夠證明處方中的任何細(xì)微差異均不會(huì)對(duì)適口性產(chǎn)生影響，則可免予開展研究。

二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)

（一）試驗(yàn)動(dòng)物

1.受試動(dòng)物  應(yīng)與申報(bào)獸藥擬使用的目標(biāo)動(dòng)物種屬相同，體型大小、體重范圍、年齡基本一致。一般應(yīng)選擇成年動(dòng)物，若獸藥擬用于幼齡動(dòng)物，則需要選擇幼齡動(dòng)物。飲水或拌料給藥的獸藥，應(yīng)選擇年齡、性別和體重等方面可代表目標(biāo)治療群體的動(dòng)物。

2.來源  選擇健康動(dòng)物（受試藥物目標(biāo)適應(yīng)證不影響動(dòng)物進(jìn)食，如體內(nèi)外驅(qū)蟲藥）或符合受試藥物目標(biāo)適應(yīng)證的自然病例，品種不限、性別不限、來源清楚、飼養(yǎng)規(guī)范，動(dòng)物飼養(yǎng)者能較好執(zhí)行臨床獸醫(yī)醫(yī)囑，且確保研究結(jié)果對(duì)目標(biāo)群體有效。

3.數(shù)量  單次給藥試驗(yàn)，每組動(dòng)物總數(shù)不少于50只；多次給藥試驗(yàn)，每組動(dòng)物總數(shù)不少于25只。若適口性作為具有類似條件的田間試驗(yàn)的一部分進(jìn)行評(píng)估，則可將獲得的結(jié)果進(jìn)行合并，從而符合田間試驗(yàn)所需的動(dòng)物數(shù)量。

4.動(dòng)物選擇標(biāo)準(zhǔn)  試驗(yàn)前應(yīng)制定試驗(yàn)動(dòng)物的選擇標(biāo)準(zhǔn)，注明其品種、體重、性別和年齡，且味覺/嗅覺/咀嚼能力無明顯異常。飲水或拌料給藥的獸藥，應(yīng)注明所選擇動(dòng)物群體的品種、平均體重、性別和平均年齡。試驗(yàn)前兩周內(nèi)給予任何藥物治療的動(dòng)物不應(yīng)入選。

5.因伴發(fā)其他疾病影響消化道功能或需要聯(lián)合用藥，或中斷治療的動(dòng)物，均應(yīng)予以淘汰。

（二）受試藥物

受試藥物應(yīng)與擬上市的制劑完全一致，具有完整的獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書。受試藥物應(yīng)來源于同一批號(hào)，由申報(bào)單位自行研制并在符合獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的車間生產(chǎn)的樣品，并提供產(chǎn)品檢驗(yàn)合格報(bào)告。

（三）試驗(yàn)分組

本試驗(yàn)可單獨(dú)開展或與參比制劑進(jìn)行比較試驗(yàn)。若進(jìn)行比較試驗(yàn)，入選動(dòng)物需隨機(jī)分組。

（四）給藥方案                             

1.單獨(dú)投喂給藥制劑

按照受試藥物擬在臨床推薦的給藥方案給藥，包括給藥方法、給藥劑量、多次給藥的給藥間隔時(shí)間和療程等，但不應(yīng)與食物同時(shí)服用，避免試驗(yàn)結(jié)果受食物成分的影響。對(duì)照藥物應(yīng)嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的說明書給藥。

將試驗(yàn)動(dòng)物置于相同條件下正常喂養(yǎng)，不得在試驗(yàn)前禁食或禁水。

將受試藥物置于食具中（視種屬行為而定），評(píng)估動(dòng)物在給藥1～2分鐘內(nèi)的自愿接受程度，總投喂時(shí)間不超過2分鐘。試驗(yàn)中可根據(jù)動(dòng)物種屬和藥物劑型（液體、糊劑、粉末、片劑）對(duì)以上給藥方案進(jìn)行調(diào)整。

2.飲水或拌料給藥制劑

應(yīng)估算確保藥物可全部攝入的最低飲水量或飼料攝入量，并對(duì)受試藥物組動(dòng)物的飲水量或飼料攝入量與不給藥對(duì)照組（陰性對(duì)照）或參比制劑組（陽(yáng)性對(duì)照）動(dòng)物的飲水量或飼料攝入量進(jìn)行比較，采用平行或交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

（五）試驗(yàn)周期

按照受試藥物用法用量進(jìn)行給藥，給藥天數(shù)至少應(yīng)涵蓋推薦給藥療程。對(duì)于連續(xù)給藥超過14天的藥物，一般連續(xù)給藥7天即可。如果說明書中建議給藥間隔較長(zhǎng)，如每月給藥一次或兩次，則至少給藥兩次以保證試驗(yàn)需要。對(duì)于實(shí)驗(yàn)室研究（GLP研究），如果不存在安全性問題，則可接受比說明書中建議的更短給藥間隔。

（六）觀察指標(biāo)

1.單獨(dú)投喂給藥制劑

應(yīng)觀察動(dòng)物對(duì)受試藥物的接受程度，如在投喂時(shí)間（如2分鐘）內(nèi)自愿全部攝入則定義為接受，記為給藥成功。

如至少發(fā)生以下一種情況，則定義為不接受，記為給藥失?。?/span>

（1）雖然完全攝入，但攝入延遲（即超過2分鐘）；

（2）部分?jǐn)z入；

（3）反流或吐出產(chǎn)品；

（4）拒絕攝入。

2.飲水或拌料給藥制劑

應(yīng)評(píng)估所有動(dòng)物飲水量或飼料攝入量的基礎(chǔ)水平和給藥后水平。在整個(gè)試驗(yàn)期間，對(duì)每個(gè)試驗(yàn)組動(dòng)物飲水量或飼料攝入量進(jìn)行不少于3次的重復(fù)測(cè)量，以把握攝入量及其變化的具體情況。對(duì)于單次用藥產(chǎn)品，在保證受試動(dòng)物安全條件下，可選擇一定間隔時(shí)間進(jìn)行至少3次重復(fù)測(cè)量。

（七）統(tǒng)計(jì)分析

1.單獨(dú)投喂給藥制劑

對(duì)給藥成功和給藥失敗的發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

（1）試驗(yàn)主要終點(diǎn)以給藥成功為基礎(chǔ)，以個(gè)體動(dòng)物為統(tǒng)計(jì)單位，計(jì)算各試驗(yàn)組總體自愿接受率，在整個(gè)時(shí)間段內(nèi)按動(dòng)物總數(shù)計(jì)算，公式如下：

給藥成功總次數(shù)/給藥總次數(shù)×100%

（2）試驗(yàn)次要終點(diǎn)為每只動(dòng)物在整個(gè)試驗(yàn)期間的個(gè)體自愿接受率，公式如下：

給藥成功次數(shù)/給藥總次數(shù)×100%

試驗(yàn)應(yīng)對(duì)整個(gè)試驗(yàn)期間每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均自愿接受率進(jìn)行計(jì)算。對(duì)于長(zhǎng)期治療而言，接受率隨時(shí)間變化的情況揭示了給藥方案的總體依從性。

2.飲水或拌料給藥制劑

試驗(yàn)主要終點(diǎn)以動(dòng)物房或畜舍為統(tǒng)計(jì)單位，計(jì)算每日平均飲水量或飼料攝入量，在不影響動(dòng)物福利的前提下，也可對(duì)單獨(dú)飼養(yǎng)的動(dòng)物飲水量或飼料攝入量進(jìn)行測(cè)量，同時(shí)以每日實(shí)際給藥量和用藥期間所有相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為參考。

（八）結(jié)果評(píng)價(jià)

若受試藥物證明具有適口性，則可在說明書中添加本品具有適口性的描述。動(dòng)物的適口性試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

1.具有適口性  

（1）單獨(dú)投喂給藥制劑

給藥后，受試動(dòng)物總體自愿接受率不小于70%。如果僅給藥一次，則總體自愿接受率應(yīng)在至少有50只動(dòng)物的組別中達(dá)到上述規(guī)定。如果給藥2次或以上，則總體自愿接受率應(yīng)在至少有25只動(dòng)物的組別中達(dá)到上述規(guī)定。

（2）飲水或拌料給藥制劑

若以個(gè)體動(dòng)物為統(tǒng)計(jì)單位，則應(yīng)確定組平均值，計(jì)算其差異的95%置信區(qū)間，并將其與預(yù)先定義且合理的非劣效性界值進(jìn)行比較，非劣效性界值小于等于對(duì)照組（陽(yáng)性或陰性對(duì)照）平均值的15%，即差異不顯著記為給藥成功。

若以動(dòng)物房或畜舍為統(tǒng)計(jì)單位，則治療組動(dòng)物房或畜舍平均攝入量的95%置信下限應(yīng)高于95%的對(duì)照組（陽(yáng)性或陰性對(duì)照）動(dòng)物房或畜舍平均攝入量百分比。

2.不具適口性  

（1）單獨(dú)投喂給藥制劑

給藥后，受試動(dòng)物總體自愿接受率小于70%。

（2）飲水或拌料給藥制劑

若以個(gè)體動(dòng)物為統(tǒng)計(jì)單位，非劣效性界值大于對(duì)照組（陽(yáng)性或陰性對(duì)照）平均值的15%，即差異顯著記為給藥失敗。

若以動(dòng)物房或畜舍為統(tǒng)計(jì)單位，治療組動(dòng)物房或畜舍平均攝入量的95%置信下限應(yīng)低于或等于95%的對(duì)照組（陽(yáng)性或陰性對(duì)照）動(dòng)物房或畜舍平均攝入量百分比。

三、試驗(yàn)報(bào)告

為公正、科學(xué)地評(píng)價(jià)藥物適口性，對(duì)試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容做如下要求。

（1）試驗(yàn)?zāi)康摹?/span>

（2）試驗(yàn)時(shí)間與地點(diǎn)。

（3）試驗(yàn)設(shè)計(jì)者、負(fù)責(zé)人、參加者姓名和電子郵箱。

（4）受試藥物需注明獸藥名稱、生產(chǎn)廠家、規(guī)格、生產(chǎn)日期和生產(chǎn)批號(hào)等。

（5）總結(jié)評(píng)價(jià)該藥物的適口性，確認(rèn)受試藥物的給藥方法、給藥次數(shù)、給藥間隔、注意事項(xiàng)等。

（6）試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)有詳細(xì)的試驗(yàn)原始記錄，原始資料保存處、聯(lián)系人、電話。

（7）試驗(yàn)單位（加蓋公章）。

四、參考文獻(xiàn)

1. EMA/CVMP/EWP/206024/2011-Rev.1*: Guideline on the demonstration of palatability of veterinary medicinal products.

來源：獸藥評(píng)審中心

原文鏈接：獸藥內(nèi)服制劑適口性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則.doc